诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

无人智能作战有哪些优势******

　　引言

　　习主席在党的二十大报告中强调，加快无人智能作战力量发展。纵观近年来的局部战争实践，以无人机为代表的无人作战力量已经成为联合作战力量体系的重要组成部分，发挥着越来越突出的效能倍增器作用，特别是随着人工智能技术的迅猛发展及在军事领域的广泛运用，无人系统的智能化程度不断提升，自主能力持续增强，无人智能作战呈现出不同于以往的优势和效能。

　　灵活性增强，能更有效达成突袭效果

　　一般的无人系统因其较小的目标特征及隐身化的设计，具有实施突然袭击的先天优势，但由于依靠程序控制或指令控制模式，应变性较差，仅可借助相对有利的环境条件对固定或慢速目标进行袭击。而智能化无人系统可以不依赖后方控制，可依据预先赋予的作战权限，在更加复杂的战场环境下进行自主侦察、识别、决策和行动，灵活性不断增强，能够在更广泛的任务范围内实施突袭作战。

　　可实现敏捷袭击。信息化战场上，敌方关键性高价值目标通常具有突然出现、时空随机的特点，对其进行打击受到严格的时间窗口限制，打击时机稍纵即逝，但一旦打击成功，将产生较好的作战效果并获得较高的作战效益。智能化无人系统自主能力强且具有较高的自主决策权，解决了后方指令控制在传输时间和平台反应上的延迟问题，能够借助长航时优势，以区域机动巡弋方式，对重要任务区进行持久地侦察监视，发现目标即能快速精准突击，有效把握战机。2020年1月，美军刺杀伊朗“圣城旅”最高指挥官苏莱曼尼的突袭行动，就是在其他情报信息支持下，使用具有一定智能化的MQ-9“死神”察打一体无人机，预先进入巴格达上空，对目标成功实施了侦搜和打击。

　　可实现渗透袭击。进入敌方纵深核心区域对重要目标实施破袭，历来风险大、成功率低。随着小微型无人系统智能化水平的提升，它可以通过空投或炮射等方式撒播到敌纵深，再通过自身动力飞行或地面机动，自动比对数据，自主抵近预定目标或直接附着于大型武器系统关键部位上，甚至渗透进入敌作战决策、指挥系统等内部核心场所，进行侦察监视，适时利用所携带的高爆炸药对目标的要害和节点部位进行破坏，或施放高能量毒剂对关键、核心人员进行杀伤，实施“内窥式侦察”和“微创式打击”，可破坏敌作战体系、打乱敌作战计划、扰乱敌行动节奏，并形成强烈的心理震撼。2017年11月，联合国特定常规武器公约会议上展示的一款名为“杀人蜂”的高智能微型自主攻击机器人，尺寸不到普通人手掌大小，配有广角摄像头、战术传感器等，内装3克炸药，可集群使用，能够通过很小的孔隙飞入室内，进行精准识别和攻击。

　　协同性增强，能更有效实施编组作战

　　由于受智能化水平限制，一般的无人系统以及无人系统与有人系统之间的协同，主要按照预先规划在时间和空间上进行配合，遇到情况变化，需通过无人系统后方操控站进行协调，及时性、精确性差，难以适应极速变化的信息化战场，而智能化无人系统能够根据执行任务设定的初始状态、终止状态及过程约束等条件，自动保持编队机动与作战队形、自动规避威胁，并以最优路径和方式协同执行作战任务。

　　能实施集群作战。无人系统智能自主水平的提升，是多个无人系统共同编组集群运用的物质条件，是有效发挥无人作战效能的重要基础。无人智能集群中，各作战平台能够根据不同的作战目的和任务需求，以作战目标为中心，通过互联互通互操作，相互交换信息，动态自主组合，协调一致地进行机动突击与整体防御。进攻作战时，能够高度协调地从多个方向连续或同时对预定目标实施攻击，使敌人应接不暇、防不胜防，在短时间内造成其作战体系瘫痪或关键部位毁伤，而且诱骗、干扰、电子攻击等软杀伤行动与火力硬摧毁行动能自动协调，以最佳时机进行配合，可避免相互影响及目标选择上的冲突，有效支持火力行动，提高整体作战效能。防御作战中，能够建立智能的自适应防御系统，在己方作战单元或需要防护的目标外围形成自动响应的保护“气泡”，构建立体、多层次拦截网，动态实施外围警戒、拦截和对威胁目标的灵活反应打击，保护海上或地面重要目标安全。

　　能实施有人/无人协同作战。将有人作战力量与无人系统混合编组、一体作战，是随着无人智能作战力量发展而形成的一种重要作战模式，能够最大限度地发挥两者的互补增效优势，提高整体作战能力。作战中，根据作战任务、对抗强度和战场环境等条件，多个有人作战平台与无人作战平台依托先进信息和智能技术，动态匹配力量，灵活进行编组，并在负责编队指挥的有人作战力量规划控制下，智能化无人系统靠前配置，可迅速掌握战场态势，拓展预警探测范围；又可对火力进行精确指示引导，延伸有人作战平台的打击力臂，发挥其远程作战效能；还可实施先期作战，做到先敌发现、先敌攻击，为有人作战创造战机和有利条件。同时，又可使有人作战力量保持在敌威胁范围之外，从而减少遭受敌方攻击的可能性，提高战场生存能力。外军直升机/无人侦察机协同作战的效能评估显示，执行战术侦察任务的时间平均缩短了10%，识别目标的数据量增加了15%，机载人员生存性增加了25%，武器系统杀伤力增加了50%以上。

　　可控性增强，能更有效提高指挥效能

　　无人智能作战力量的智能化，是无人系统整体的智能化，不仅表现在无人作战平台的自主能力上，还体现在规划控制方面。无论是后方控制站的操控人员，还是有人/无人协同作战编队的指挥人员，智能化控制系统都能够辅助其快速、高效地完成任务规划、作战控制，极大地提高指挥效能。

　　表现为平台控制通用化。无人系统的控制单元是整套无人系统的“大脑”，也是无人作战力量遂行任务的指挥节点，负责无人作战平台行动时的预先规划、投放/回收、信息处理、指令下达及与其他作战力量协同等任务。智能化控制系统，具备架构开放性和很强的互操作性，在极大降低操控人员工作负荷的同时，实现了由“一控一”向“一控多”的转变，即一个控制单元能够同时控制多个不同空间、不同任务类型的无人作战平台或无人集群，而且还能通过与多个不同的通信网络中的任何一个进行交互，实现与其他作战单元的信息共享与作战协同。加之智能无人作战平台自主控制能力增强，能够对指令信号上的微小错误或偏差进行自我纠正，也促进了对无人智能作战力量的高效指挥控制。外军提出并开展的“舰载无人系统通用控制”计划，就是要实现对舰载的各类型无人机及水面/水下无人系统的统一控制，从而有效协同海上作战力量行动。

　　表现为人机交互快捷化。高效的人机交互是实现对无人作战平台有效控制的关键。智能化控制系统不仅能够自主完成态势感知、作战决策、任务规划等工作，而且能将相应成果以简捷、直观的形式全面呈现出来，使操控人员很好地理解并能以简单、直接的操作进行确认。特别是智能化操控系统中的人机交互界面，能够多模式接收、准确理解识别指控人员通过语音、手势、表情、脑电等基于生理特征的非接触式交互方式表达的意图，并快速将其转化为无人作战平台能够识别的任务指令，按需分发或下达，提高了交互效率和指挥控制效能。比如，外军的“无人机控制最佳角色分配管理控制系统”项目，由智能无人机自主行为软件和高级用户界面组成，系统界面针对多架无人机控制进行优化，配有具备触摸屏交互功能的玻璃座舱和辅助型目标识别系统，使1名直升机上的空中任务指挥官同时可有效控制3架无人机，在不增加工作负荷的情况下，提高了态势感知能力和执行任务成效。

　　无人智能作战的独特优势，提高了无人智能作战力量的战场适应能力，使其能够在高动态、强对抗的复杂环境中，更加有效地与其他作战力量联合遂行作战任务。特别是随着未来“强人工智能”的实现，无人系统在具备更优的深度学习能力与更高的自主决策能力后，将对战争规则和作战方式产生颠覆性的影响。(赵先刚 苏艳琴)